domingo, 11 de julho de 2010
Efeito do Dimebon sobre Cognição, Atividades de Vida Diária, Comportamento e Função Global em Pacientes com Doença de Alzheimer Leve a Moderada: um estudo placebo-controlado, randomizado e duplo-cego
Effect of dimebon on cognition, activies of daily living, behavior, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer s disease: a randomized, doble-blind, placebo-controlled study
Rachelle S Doody, Svetlana I Gavrilova, Mary Sano, Ronald G Thomas, Paul S Aisen, Sergey O Bachurin, Lynn Seely, David Hung
Lancet Vol 372, July 19,2008.
O tratamento mais usado para Doença de Alzheimer (DA) leve a moderada são os anticolinesterásicos, que estabilizam ou lentificam a deterioração cognitiva e funcional dos portadores. No entanto, continua a busca por um tratamento medicamentoso mais efetivo para essa doença neurodegenerativa. O dimebon foi uma droga utilizada há muitos anos como anti-histamínico não-seletivo, antes de agentes seletivos serem desenvolvidos, quando foi retirado do mercado. Recentemente, descobriu-se que o dimebon é inibidor fraco de butirilcolinesterase e acetilcolinesterase e antagonista fraco do receptor NMDA, além de inibidor da permeabilidade mitocondrial. Foram mostrados efeitos neuroprotetores em modelos de DA.
Este estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi realizado em 11 centros na Rússia. Foram incluídos 183 pacientes com diagnóstico de DA leve a moderada pelos critérios do DSM IV e NINCDS-ADRDA, com MEEM entre 10 e 24 e escala de Hachinski modificada menor ou igual a 4. Pacientes em uso de inibidores da colinesterase ou antagonistas do NMDA há mais de 60 dias foram excluídos.
Os pacientes foram randomizados e 89 receberam dimebon 10mg 3x/dia VO por 7 dias, seguido de 20mg 3x/dia por 26 semanas, enquanto 94 receberam placebo.Os grupos do dimebon e do placebo eram semelhantes entre si em relação a idade média (68 anos), escolaridade (12,5 anos), tempo de doença (5 anos) e MEEM (18). Foram avaliados do ponto de vista cognitivo, funcional e comportamental através de várias escalas (ADAS-cog, MEEM, NPI, ADCLS-ADL, CIBIC-plus) no início do estudo, após 12 semanas e após 26 semanas. Todas as áreas avaliadas apresentaram melhora estatisticamente significativa ao longo do tempo no grupo que recebeu a droga. No grupo placebo houve deterioração clínica em relação à linha de base.
O tratamento com dimebon resultou em benefício significativo no ADAS-cog comparado com o placebo, com melhores resultados na 26ª (diferença de -4,0 [95% IC – 5,73 a -2,28]; p < 0,0001) do que na 12ª semana. Esse efeito não parece ser secundário a piora do grupo placebo, uma vez que observamos melhora do ADAS-cog também em relação à linha de base (-1,9 [95% IC – 2,92 a -0,85 ]; p < 0,0005). O dimebon foi bem tolerado e parece ser uma droga segura. Os efeitos colaterais mais comuns foram: boca seca e humor deprimido (ambos em 14% dos pacientes).
Mais pesquisas são necessárias para definir a eficácia desse medicamento em comparação aos tratamentos já estabelecidos de DA.
Função Tireoideana e o Risco de Doença de Alzheimer
Thyroid Function and the Risk of Alzheimer Disease - The Framingham Study
Zaldy S.; Alexa Beiser; Ramachandran S. Vasan; Rhoda Au; Sanford Auerbach; Douglas P. Kiel; Philip A. Wolf; Sudha Seshadri
Arch Intern Med Vol 168, July 28,2008
Existem evidências cada vez mais fortes que relacionam alterações endocrinológicas com a patogênese da demência de Alzheimer (DA) e de outras demências. Resistência insulínica, níveis elevados de cortisol e baixos níveis de estrogênio e testosterona foram relacionados ao desenvolvimento da síndrome demencial. Hipotireoidismo e hipertireoidismo clínicos são causas conhecidas de déficit cognitivo reversível. Mais recentemente, vários estudos vêm demonstrando piora na performance cognitiva em pacientes com níveis altos ou baixos de tireotropina (TSH) dentro da faixa normal de referência. Usando dados do estudo de Framingham, os autores quiseram explorar essa associação.
Foram elegíveis 1864 pacientes (65% mulheres), que tiveram TSH basal na faixa de 0.1-10 mIU/L e sem déficit cognitivo após 3 anos da medição da função tireoideana. Eles foram acompanhados durante 12.7 anos e apresentavam idade média de 70 anos ao final do seguimento.
Durante o seguimento, 209 idosos (142 mulheres) desenvolveram quadro demencial. Após ajuste de todas as covariantes, foi observado que mulheres com concentrações de TSH menor que 1.0 mIU/L e maior que 2.1mIU/L tiveram um risco duas vezes maior de desenvolver DA. Essa correlação não foi encontrada em homens.
Não está claro se os níveis alterados de TSH ocorrem antes do processo demencial ou durante o mesmo. O próprio processo neurodegenerativo da DA poderia levar à redução da produção do hormônio liberador de tireotropina (TRH) pelo hipotálamo ou alterações na responsividade pituitária ao TRH, acarretando níveis baixos de TSH e hormônios tireoidianos.
Vários mecanismos tentam explicar a associação inversa observada entre disfunção tireoideana e risco de DA. Depleção de tiroxina (T4) nos neurônios colinérgicos, níveis elevados dos hormônios tireoideanos causando aumento do stress oxidativo e a relação de disfunção tiroideana e o aumento do risco cardiovascular.
Concluindo, o estudo demonstrou que níveis altos ou baixos de TSH dentro da faixa normal de referência foram associados ao aumento de risco de DA entre mulheres. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o assunto.
Artroplastia em Idosos com Artrose Grave de Quadril ou Joelho
Joint Replacement Surgery in Elderly Patients With Severe Osteoarthritis of the Hip or Knee
Mary Bathel Hamel, Maria Toth, Anna Legendza, Max P. Hosen
Arch Intern Med Vol 168, July 14,2008.
Osteoartrite (OA) de joelho e quadril é uma doença muito prevalente na população idosa e associada com piora da qualidade de vida, limitação funcional, isolamento social e depressão. Quando a condição é grave, tratamentos conservadores têm benefício limitado. Artroplastia de joelho e quadril reduz a dor e melhora a funcionalidade, porém esses benefícios devem ser avaliados junto com o risco do procedimento.
Neste estudo de coorte prospectivo, realizado na cidade de Boston (Massachusetts - EUA), foram incluídos 174 idosos com idade acima de 65 anos com OA grave de joelho ou quadril que não apresentaram melhora com tratamento clínico por 6 meses. A capacidade funcional foi avaliada usando o Western Ontario and McMaster Universities Index (WOMAC) que foi medido no início do estudo e após 12 meses de seguimento. Para os pacientes submetidos a cirurgia, avaliações dos sintomas e funcionalidade foram repetidas com 6 semanas, 6 meses e 12 meses.
A idade média foi de 75 anos (76% mulheres e 83% de cor branca). OA de joelhos estava presente em 69% e OA de quadril em 31%. No início do estudo, a média do WOMAC foi de 56/100. Vinte e nove por cento dos pacientes realizaram a cirurgia. Não ocorreram mortes em pacientes que foram submetidos ao procedimento cirúrgico. A taxa de complicação foi de 17% e 38% mantinham dor após 4 semanas.
No seguimento do estudo, os pacientes operados apresentaram melhora importante da sintomatologia e da funcionalidade. Realizaram transferência em 7 dias, caminhada em 12 dias, tomaram banho sem auxílio em 21 dias e voltaram a realizar as atividades habituais de casa em 42 dias. O tempo de recuperação foi semelhante em pacientes de 65-74 anos em comparação com aqueles acima de 75 anos.
Com 12 meses de seguimento, a escala de WOMAC aumentou em 24 pontos para pacientes que realizaram cirurgia (melhora de 50%) versus 0.5 nos que não realizaram. Com isso, o estudo demonstrou resultados excelentes em longo prazo para idosos com OA grave de joelho ou quadril submetidos a artroplastia.
Risco de Fratura após Hospitalização em Idosos
Risco de Fratura após Hospitalização em Idosos
The Risk of Fracture Following Hospitalization in Older Women and MenRebekah L. Gardner, MD; Fran Harris, MS; Eric Vittinghoff, PhD; Steven R. Cummings, MD
Arch Intern Med. 2008;168(15):1671-1677.
Hospitalização pode ser causa de perda de massa óssea, piora da função física e instalação de dependência para as atividades de vida diária (AVD). Porém o risco de fraturas após hospitalização ainda não foi avaliado. A hipótese deste estudo é que múltiplas internações e o tempo longo de permanência no hospital aumentam o risco de fratura de quadril e de outras fraturas após a alta.
Consiste em um estudo prospectivo com uma grande coorte de 3075 idosos saudáveis de ambos os sexos, de 70 a 79 anos de idade, recrutados na comunidade. Os indivíduos não poderiam apresentar dificuldade para caminhar, subir escadas, dependência para AVD ou história de neoplasia nos últimos 3 anos. Os idosos foram avaliados através de história médica completa e inventário medicamentoso e em seguida entrevistados periodicamente a fim de detectar a ocorrência de fraturas e hospitalizações. O relato de internação era confirmado por uma revisão da documentação médica e o de fratura era confirmado por exames radiológicos. Foram excluídas fraturas decorrentes de traumas graves (acidentes automobilísticos), fraturas patológicas e casos duvidosos. No grupo hospitalizado, somente foram incluídas as fraturas que ocorreram após a internação.
Um total de 2030 participantes tiveram 5680 internações durante os 6,6 anos de acompanhamento, com a duração média de permanência de 4 dias. Os fatores mais associados ao grupo que sofreu hospitalização foram: idade, sexo masculino, fumo, diabetes mellitus e doença cardiovascular. Não houve diferença significativa na densidade óssea do colo de fêmur entre os dois grupos. Foram confirmadas fraturas após alta hospitalar em 285 idosos (9,3%). O tempo médio entre a alta e a ocorrência da fratura foi de 323 dias. Após ajuste para idade, sexo e raça, qualquer hospitalização dobrou o risco de fraturas, e esse risco aumenta com o número de vezes que o paciente foi internado. O risco relativo de qualquer fratura é de 1,45 após 1 internação, aumenta para 2,02 após 2 internações, e passa para 3,65 após 3 ou mais hospitalizações. O resultado é similar quando se avalia fraturas de quadril. A atenuação do risco é apenas modesta quando se ajusta para todos os outros potenciais fatores de confundimento (fraturas prévias, uso de medicamentos, história familiar, função cognitiva e capacidade física). Adicionando medidas de função neuromuscular ao modelo, também ocorre apenas atenuação leve da associação entre hospitalização e risco de fratura.
Devido ao conhecimento prévio do alto risco de fraturas após AVC, as internações por essa causa foram excluídas, porém isso não modificou a magnitude da associação encontrada. Comparando com sujeitos não hospitalizados, o risco relativo de qualquer fratura foi de 2,60 para 3 ou mais dias de internação, e 1,68 para pacientes internados por menos tempo. Pode-se estimar que uma mulher branca entre 70 e 79 anos sem hospitalização nos últimos 6 anos tenha um risco absoluto de fratura de 2,5% ao ano. Esse risco aumenta para 4% com 1 hospitalização e para 7,2% após 3 hospitalizações. O risco absoluto é mais baixo em mulheres negras e homens. Entretanto, há tão poucas fraturas nesses grupos que não se consegue uma estimativa precisa. A chance de fratura após uma hospitalização é bem maior logo após a alta, e declina com o passar do tempo: 3,4% de risco no primeiro ano, 1,1% no segundo ano e 0,7% após 3 anos.
Esse é o primeiro estudo que associa internação hospitalar não relacionada com AVC a risco de fratura. É difícil avaliar se a hospitalização por si só realmente aumenta o risco de fratura ou se funciona como um marcador de deterioração da função neuromuscular e fragilidade, o que aumentaria secundariamente esse risco. Ainda assim, o estudo identifica um grupo de risco para fraturas e oferece a oportunidade de intervenção nessa população a fim de reduzir esse risco.
Tratamento do transtorno cognitivo leve em centros de doença de Alzheimer na Califórnia
O transtorno cognitivo leve (TCL) é uma síndrome cognitiva comum que acomete cerca de 19% dos indivíduos maiores de 65 anos. Estes indivíduos tem de 3 a 5 vezes mais chance de desenvolver Doença de Alzheimer (DA) quando comparados àqueles idosos com cognição normal e apresentam maior mortalidade geral. O órgão que controla as patentes de medicamentos nos EUA não aprovou nenhuma medicação específica para o tratamento desta síndrome até o momento. Alguns estudos sugerem que o uso de estatinas e alguns antioxidantes poderia ser útil na prevenção do TCL e mostraram a associação com o aumento da homocisteína e a diminuição do ácido fólico.
O objetivo deste estudo foi verificar o estado da arte do tratamento dos pacientes com TCL e determinar as características dos pacientes em uso de algumas medicações (anti-DA, estatina, antioxidantes e ácido fólico).
MÉTODOS: o desenho do estudo foi transversal. Participaram 578 pacientes com TCL do departamento de saúde pública de centros de pesquisa da Doença de Alzheimer na Califórnia. Para a coleta de dados, foi utilizado o Minimum Uniform Data Set (MUDS), que relaciona dados demográficos (idade, sexo, raça, escolaridade), diagnósticos, história médica, exame neurológico, avaliação neuropsicológica e uso de medicações. Foram incluídos no estudo todos os pacientes avaliados com TCL entre julho de 2006 e abril de 2008. O TCL foi subdividido em forma amnéstica e não-amnéstica. A disfunção neurocognitiva foi avaliada segundo os critérios sugeridos por Petersen e colaboradores. A avaliação funcional foi feita através da Blessed-Roth Dementia Rating Scale (BRDRS). A cognição foi avaliada pelo Mini-Mental de Folstein. As drogas prescritas a esses pacientes foram: anti-DA (memantina, donepezil, galantamina e rivastigmina), antioxidantes (vitamina E, ácido ascórbico, coenzima Q10) e estatinas (lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina). Modelos de regressão logística foram utilizados para determinar as características associadas aos pacientes em uso dessas medicações.
RESULTADOS:
- 166 pacientes (28,7%) estavam tomando medicamentos anti-AD; eram os indivíduos mais velhos, com maior incapacidade funcional, ensino superior e TCL subtipo amnéstico.
- 252 pacientes (43,6%) estavam tomando estatinas; seu uso foi associado a diabetes mellitus, hipertensão, infarto do miocárdio, sexo masculino.
- 115 pacientes (19,9%) estavam tomando antioxidantes; seu uso foi associado a maior escolaridade e diabetes mellitus.
- 37 pacientes (6,4%) estavam tomando ácido fólico; seu uso foi associado a raçã (não-brancos), sexo masculino e maior incapacidade funcional.
DISCUSSÃO: nenhum estudo até o momento mostrou que os inibidores da acetilcolinesterase melhoram os sintomas ou retardam a progressão do TCL para DA. Pelo que se sabe, a memantina não tem benefício no TCL. Por isso, as drogas anti-DA devem ser utilizadas somente em indivíduos com diagnóstico de demência -- o que subentende prejuízo da funcionalidade e de memória, diferente do que acontece no TCL, onde não há prejuízo funcional evidente.
As estatinas são drogas úteis para os pacientes com dislipidemia e doença cardiovascular mas não há evidência conclusiva até o momento de seus benefícios no TCL. Estudos mostram que a vitamina E aumenta o risco de falência cardíaca e da mortalidade geral e não tem benefícios no TCL. O ácido fólico não é suficiente para prevenir a progressão da disfunção cognitiva.
Limitação deste estudo: alguns pacientes poderiam ter demência em fase inicial e não apenas TCL, em função da dificuldade dessa distinção diagnóstica em alguns casos.
CONCLUSÃO: o estudo sugere que pacientes com TCL são frequentemente tratados com inibidores da colinesterase e memantina apesar de essas drogas não estarem liberadas para uso nessa doença.
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